【易世博官网】宮頸癌是女性的第三大常見癌症。根據公開資料統計顯示，全球每年新發宮頸癌患者接近60萬人，中國每年新發接近5萬人，2020年中國因宮頸癌死亡人數達到約5.3萬人，佔據女性惡性腫瘤死亡人數的18%，成為威脅萬千女性健康的重大隱患與危害。

一針難求何時到頭？從國貨之光HPV疫苗說起

 

宮頸癌是女性的第三大常見癌症。根據公開資料統計顯示，全球每年新發宮頸癌患者接近60萬人，中國每年新發接近5萬人，2020年中國因宮頸癌死亡人數達到約5.3萬人，佔據女性惡性腫瘤死亡人數的18%，成為威脅萬千女性健康的重大隱患與危害。

 

值得慶倖的，隨著科技的進步，國內外已經研製出多款覆蓋不同價型的HPV疫苗，能夠有效將發生宮頸癌等腫瘤疾病扼殺在搖籃裡，也是現有唯一可以預防癌症的疫苗。然而，國內多地出現九價HPV疫苗“一簽難求”的情況，深圳九價HPV疫苗中簽率不足1.7%，甚至比搖車牌中簽概率還低。

 

那麼，不同價型的疫苗有何區別？何時才能迎來國產九價HPV疫苗？哪家藥企最值得關注？對此，格隆彙整理了關於HPV疫苗行業與市場情況，看看行業專家是如何解答的。

 

HPV疫苗是什麼？

 

Q1：請問二價、四價、九價及更高價型 HPV 疫苗有何區別，對接種人群分別有何要求？不同人群在價型選擇上有何區別？

A1：HPV（Human Papilloma Virus,人乳頭狀瘤病毒），是一種通過性傳播、皮膚密切接觸後男女均可感染的病毒。HPV病毒初期感染通常不會有病徵，潛伏期可長達十年，主要感染於人體的皮膚與黏膜，感染後會引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增生，是宮頸癌、生殖器疣和肛門癌等疾病的重要病因。根據覆蓋HPV病毒亞型範圍的不同，可將HPV疫苗分為2價HPV疫苗、四價HPV疫苗、九價HPV疫苗等。

目前國際市場上已有三種HPV疫苗獲批上市（葛蘭素史克的二價HPV疫苗及默沙東的四價、九價HPV疫苗）。我國對HPV疫苗研發的力度很大，目前已有一款二價HPV疫苗上市，還有一款二價HPV疫苗國家正在審理審批，但國產四價、九價疫苗仍處在研發階段。

 

資料來源：WIND，格隆彙整理

 

不同人群對HPV疫苗的選擇上存在下述幾方面限制：

（1）說明書限制：在中國大陸，默沙東九價HPV疫苗說明書限制接種年齡16-26歲，因此26歲以上，有九價疫苗接種需求的人群被迫選擇二價或四價疫苗進行接種，基於此現象，國內急需一款適合接種年齡跨度9-45歲的九價HPV 疫苗，以滿足更多女性人群的接種需求。

（2）價格限制：二價、四價HPV 疫苗價格上顯著低於九價HPV疫苗；消費者會傾向于保護率更高，價格更加實惠的疫苗。目前社會上老百姓傾向于選擇保護更為全面的九價疫苗，但是供應十分緊缺，造成供不應求的情況。

（3）供應以及可及性方面：九價HPV疫苗全球僅有默沙東一家供應，因此供應嚴重不足；加之疫情影響，過去預約一個月可能可以成功，現在三個月可能都拿不到。

（4）知曉率方面：同時部分人群，尤其是非城鎮人群，或許不知道HPV疫苗接種的必要性，以及其價型之間的區別。伴隨政策的號召，相信普及率、知曉率和接種率將越來越高。

 

Q2：針對二價、四價疫苗是否有適應症低齡化趨勢？是否有off-label（超適應症）情況？國內是否將效仿歐美發達國家，將女性接種HPV疫苗適應症拓展至男性？

A2：未來HPV疫苗低齡化接種趨勢勢必存在。關於跨性別適應症拓展，歐美男性接種HPV疫苗目的在於預防尖銳濕疣、肛門癌等疾病，基於文化差異，國內上述疾病類型在男性中的發病率極低，因此從經濟效益角度，暫時來看男性沒有很大接種必要。此外女性接種疫苗也可間接保護男性。

 

Q3：對於國內HPV九價疫苗供應不足的情況，國內疫苗緊缺的原因是什麼？ 

A3：九價HPV疫苗供應不足的現象全球範圍普遍存在，不僅僅是中國缺苗，歐洲也存在這種現象，改變是有一定的困難的。對於國內的 HPV疫苗 缺乏原因主要如下：

（1）生產端：目前默沙東是全球範圍唯一一款HPV九價疫苗生產商，默沙東實際生產中，產量始終是難題，其九價疫苗被拆分成二價和七價，在美國兩個州分別生產後進行組裝，中間僅物流成本就十分高昂，除此之外，默沙東HPV疫苗的生產也受到美國新冠疫情的影響；

（2）需求端：隨著中國經濟發展，對九價HPV疫苗的需求快速下沉，許多二線城市也有極大不能被滿足的HPV接種需求，甚至於許多人選擇出境接種。

 

HPV疫苗並非價越高越好

 

Q4：國內部分疫苗研發企業在二價、四價、九價基礎上積極開展更高價HPV疫苗，請問：（1）是否九價疫苗已經足夠提供保護，是否有必要開發更高價 HPV 疫苗（注“高價”在此處及下文中特指九價（不含九價）以上 HPV 疫苗）？（2）從臨床開發角度，高價疫苗是否存在開發難題（如終點選擇、脫落率、入組等方面）？綜上請問專家如何看待高價型HPV 疫苗的發展前景？

A4：關於專家對九價疫苗的保護效果及高價型疫苗的研發和發展解答如下：

人類對HPV病毒的認知邊界尚在逐步拓展中，對高危型HPV病毒的定義也從最初的13 種逐步發展為17種。其中16/18型HPV病毒由於毒性和傳播性方面的雙重優勢，被定義為高危中的高危，由上述兩種HPV病毒誘發的宮頸癌佔據70%-75%，由其他價型HPV病毒誘發的宮頸癌僅占不足30%（25%-30%）。對於未來主要致病HPV病毒是否會遷移至其他價型，及低危HPV 價型究竟能帶給人類多大危害的問題，尚處於科學範疇，有待後續研究。

針對九價疫苗vs高價疫苗：

（1）九價疫苗保護效果強：九價HPV疫苗包含對 16/18 型病毒的防護，對 HPV的綜合保護高達 90%以上；未來隨著非鋁的新型佐劑加入，新一代九價HPV疫苗的性能可能將進一步提升。

（2）高價苗可能存在潛在的安全性問題：

①HPV分型較多，型間組合在一起存在干擾，高價疫苗隨著抗原含量增多，種類變雜，本身就存在更高的安全性風險；

②高價苗勢必需要結合更多的鋁佐劑，對人體造成潛在傷害。甚至於說在日本，由於九價疫苗接種過程中誘發的一些不良反應，已經導致在日本推廣受限。

（3）工藝角度高價疫苗難以實現：可能存在的問題包括並不僅限於穩定性差。

（4）高價疫苗普及難：更高價的疫苗一定對應著更高的價格，可能不符合國內消費水準。

（5）增加價型並非實現更廣保護的唯一解：除增加單針HPV疫苗保護價型外，也可以通過在九價基礎上接種加強針的方式實現對其他價型的保護，相比直接接種高價苗，有更好的安全性和可及性。

 

政策紅利下，HPV疫苗滲透率飛速提升

 

2021年9月27日，國務院印發《中國婦女發展綱要（2021－2030 年）》和《中國兒童發展綱要（2021－2030 年）》, 前者第五條提及：“提高婦女的宮頸癌和乳腺癌防治意識和能力，宮頸癌和乳腺癌防治知識知曉率達到 90%以上”，及“推進適齡婦女人乳頭瘤病毒疫苗接種試點工作，落實基本公共衛生服務中農村婦女宮頸癌和乳腺癌檢查項目，促進70% 的婦女在35—45歲接受高效宮頸癌篩查”，體現我國對宮頸癌早篩和早預防的日趨重視。

 

Q5：基於WHO發佈的“加速消除宮頸癌計畫”建議2030年之前90%的女性在15歲以下完成HPV疫苗接種，及中國對該計畫的超額回應，請問專家認為未來HPV疫苗是否將被納入國家免疫計畫體系？對於二價、四價、甚至九價疫苗劃入一類苗的預期？

A5：目前世界上有七、八十個國家將HPV疫苗納入免疫規劃，其中也有部分發展中國家。對於中國來說，戰略層面政府會考慮這個問題，但在時間層面不好說，目前很多計畫納入國家免疫計畫的疫苗在排隊，包括輪狀病毒疫苗等。國家將有計劃、有步驟地，分輕重緩急地將在排隊專案納入國家免疫計畫。

 

（截止發稿前，小編留意國內已有濟南市、廈門市、鄂爾多斯市等試點城市已開展針對適齡人群的HPV疫苗免費接種。）

 

Q6：基於HPV疫苗的“剛需”屬性，隨著國產HPV疫苗陸續上市，是否會出現降價集采情況？尤其是二價、四價HPV疫苗？對於HPV自費苗，請問專家認為是否會出現政府出面進行限價的情況？

A6：商業競爭是長期存在的市場規律。假如納入國家免疫計畫，降價是必然。國家會考慮到經濟基礎和成本。關於自費苗的定價，整體上還是完全市場化趨勢。

 

Q7：關於國產九價HPV疫苗尚需要較長時間上市，而進口HPV疫苗長期供應不足的情況，基於目前二價HPV疫苗已經實現國產化，請問專家認為在九價HPV疫苗上市前幾年，市場將發生何種變化，包括二價和四價疫苗的情況？

A7：隨著老百姓認知程度的提高和宣傳力度的加大，接種基數逐年放大是肯定的。根據現有情況來看，目前，九價疫苗獲批年齡階段為 16-26歲，該人群多數將選擇接種九價疫苗，27-45和9-15歲偏向於四價或二價疫苗（二價保護率可以達到70%-75%）。然而基於每年新增待接種人口數較大，目前的供應情況尚且難以滿足上述接種。二價HPV疫苗價格低，保護率高，也是個不錯的選擇，二價和四價疫苗很有市場潛力。專家認為基於市場幾乎為藍海，存量市場大，且隨宣傳普及等因素，市場增速較高，未來短期品種間並不存在很大傾軋。

 

國貨之光：國產九價HPV疫苗

 

雖然WHO建議，全球中國在2030年之前90%的女性在15歲以前完成HPV疫苗接種，然而實際情況是，目前中國關鍵人群HPV疫苗接種率不到1%。從1%到90%的普及率中間，蘊含巨大市場想像空間。

根據Frost&Sullivan資料統計顯示，中國九價HPV疫苗適齡人群（16-26歲）約1.2億，預計2030年中國九價疫苗市場規模將達到411億元。而這上百億的市場規模下，一旦國產九價HPV疫苗獲批上市，將會成為國貨之光，未來更是可能憑藉成本優勢出海，搶佔海外更加廣闊的市場。

 

Q8：如何看待本土疫苗與海外疫苗研發的技術差距？

A8：國內重組蛋白疫苗領域技術已經比較成熟。抗原方面，如果HPV病毒株種與國外選擇一致， 那麼抗原本身及來源就不存在問題。關於後續生產上放大等工藝，如果能保證VLP類病毒顆粒的完整性和有效性，再加上佐劑吸附，基於前期的臨床研究資料，無論是從安全性還是抗體滴度表達方面，差別均較小。因此，國產疫苗品質及工藝上和進口疫苗差距越來越小，甚至於說基於國內一些工藝上的改良，在某些方面可能存在更好的表現。

 

Q9：我們發現國內已有多款進入Ⅲ期臨床的九價HPV疫苗專案，但臨床開發週期均在3-5年左右，請問專家為何九價HPV疫苗臨床研發週期這麼長？是否與臨床開發終點有關，是否存在臨床終點調整，或替代終點的可能性，以此加速國產九價疫苗的上市？

A9：HPV 疫苗的主要意義是預防宮頸癌，黃金標準原本應該為“成為原癌”，然而，患者從感染到成為原癌需要十年以上，基於此WHO給出的替代指標為 CIN2+（二級以上癌前病變）。

實際上，人類對於HPV 病毒的感染是常態化的。感染後，免疫系統本身就會進行清理，清理度很高（CIN1中56%、57%左右可以通過機體自主清理恢復健康，CIN2+中自主清理恢復健康的比例在 20% -30%，CIN3也有一定幾率自主清理）。

由於人類對HPV病毒的感染具有持續性，女性從感染到發病至少三年，需要經歷“感染-清除-再感染-再清除”等一系列過程，直至病毒DNA被整合至機體內，自身無法清除，該類病例才可能發展至宮頸癌。

其中，“持續感染”（PI）雖然是導致宮頸病變的必須過程，但基於

（1）使用“持續感染”作為“成為原癌”相當於在“CIN2+”替代終點上的又一次前移

（2）監測系統和頻率帶來的誤差和機會誤差

（3）感染型交叉

因此“持續感染”不足以成為一個客觀的替代終點。

此外，現有檢測手段較難以實現對“持續感染”的定性，首先“觀察-採樣-運送-檢測”環節均存在干擾因素，此外，目前臨床上對於 PI6/PI12（持續感染6個月/12個月） 等指標是否有意義存在爭議。相比之下“CIN2+”作為終點，只需要經過“陰道鏡採集-活檢判斷細胞癌前病變情況-定義HPV血清型”等幾個步驟，更加直接和確切。

綜上所述，基於疫苗相關臨床試驗較嚴格的審批環境，及臨床終點的較嚴格限制，專家認為，現有Ⅲ期臨床中的九價HPV疫苗尚需要在順利的條件下方可實現2025年申報上市。

 

Q10：關於國內九價HPV疫苗的Ⅲ期臨床試驗，哪些地方值得關注？

A10：以下兩點影響因素值得關注

（1）樣本數量。在樣本基數大的情況下，更有可能更快收集到重點病例“CIN2+”

（2）臨床開展地區的發病率。選擇發病率高的地區開展臨床試驗，也是非常關鍵

關鍵在於重點病例“CIN2+”的入組，哪家先集齊“CIN2+”病例，誰就可以提前申報並上市。專家認為，申報速度並不是最重要的，HPV從感染到發病一般是三年，三年之後的結果才最能代表產品品質和保護效果。上述病例發現過程的關鍵環節在於臨床團隊能否無死角的發現入組病例中的重點病例。總體而言對完全符合方案病例的要求非常苛刻。

 

Q11：在臨床疫苗開發過程中，資訊化的管理極其重要，也能極大加快產品上市，包括中間資料獲取等，關於疫苗臨床資訊化，請問您可否分享CDC 實際工作中的一些場景？及評價資訊化對國產疫苗開發的意義？

A11：電子資訊化在臨床開發中的最初落地場景為“品質控制”，提高依從性，確保疫苗受試者疫苗接種全程都是一個人負責。EDC系統的推出將管理環節嵌入系統，傳輸至雲端，使得臨床試驗更規範，資料獲取更及時，糾錯功能更強大，出錯概率大大降低，滿足國家“臨床資料即時產生-即時訂正-即時鎖定”的要求，未來電子化將是必然趨勢。

同時，河南省CDC利用現代化手段對系統進行即時完善。比如，人臉識別系統等在本次新冠境外Ⅲ期大型臨床中，極大提高效率和速度。系統具備優勢：

（1）所有資料在雲端；（2）所有伺服器在中國，極大保證了資料安全性；（3）EDC系統相比國外使用的CTMs，更加精准細緻，EDC最大的優勢在於，基於對流程的嚴格規範，品質控制好，極大避免了輸入錯誤的可能性。

 

Q12：可否分享國產HPV9價疫苗，Ⅲ期入組人數和結果方面的資訊？

A12：以江蘇易世博為例，雖然易世博在啟動III期的時間上稍晚，但入組速度較快，目前已基本完成。臨床試驗揭盲前，無法對各家結果進行預判，但總體而言，江蘇易世博無論從病理，還是陰道脫落細胞，包括 HPV 核酸檢測，合作團隊等各方面均實力強勁。定期溝通會中對入組情況即時跟進，CDC 團隊認為臨床方案設計較好，非常有信心完成目標。總體而言，主效力試驗上江蘇易世博共計招募12500人，萬泰生物9000人，上海博唯8000人。另外，江蘇易世博選擇在河南、山西和雲南等HPV發病率高的地區進行臨床試驗，有入組人員地域優勢。

 

Q13：基於易世博宣稱新型佐劑能將疫苗接種流程將三針縮減為兩針的情況，請問您如何看待佐劑對疫苗性能的提升？易世博兩針產品在市場上是否會具備更強的競爭力？

A13：GSK新佐劑很強大，可以做到無差別提升免疫力，得益於其佐劑系統，葛蘭素史克二價疫苗保護力明顯優於默克四價疫苗。易世博已經在生產中融入佐劑工藝與技術，並嘗試應用於其他產品，未來一旦安全性和有效性得到驗證，疫苗可以達到事半功倍效果。

兩針接種的HPV疫苗一旦在與三針疫苗的 PK 中達到非劣效、優效、乃至於證明佐劑可以降低抗原用量，安全性將進一步得到保障。核心比較點在於新佐劑對比常規鋁佐劑的安全性和有效性，有待臨床進一步驗證。新佐劑如果應用於更高價位HPV疫苗，有機會通過交叉保護，最終產生不弱於15價甚至20價HPV疫苗的保護效力。葛蘭素史克的二價疫苗中的交叉保護非常明顯。

 

Q14：如何看待新佐劑在除HPV疫苗以外其他疫苗上的應用？

A14：GSK使用新佐劑的重組蛋白帶狀皰疹疫苗憑藉 90%以上的保護率，打敗了美國彼時最吸金的減毒活疫苗（保護率70%）。可見新佐劑在其他疫苗上也可以發生加成作用。新佐劑疫苗在免疫靶位和免疫管道與普通疫苗有較大差別。新佐劑在各領域疫苗上的嘗試和應用會逐漸在後續臨床試驗中被驗證。

 

Q15：請問目前國內哪些群體接種意願比較強？假如未來產能和支付能力不再是問題的情況下，單純從國內群眾接種意願來看，請問是否會有很大提升？

A15：接種意願會提升很快，以易世博九價HPV疫苗為例，其選擇臨床現場是河南、山西和雲南，均是HPV感染率高的地區。臨床招募資訊發佈後，全國女性積極聯繫入組，介紹個人情況，主動提出配合隨訪，爭取能參與這個項目，主要原因是HPV九價疫苗一針難求，因此專家認為接受度將逐漸提升。

 

 

關於易世博官网

 

易世博官网是一家于2012年創立的創新型疫苗公司，以“創制一流疫苗，守護人類健康”為使命願景，已建立先進的新型佐劑、蛋白工程和免疫評價三大技術平臺，擁有重組新冠疫苗、HPV系列疫苗、帶狀皰疹疫苗、流感疫苗、成人結核病疫苗等為代表的高價值疫苗組合，核心團隊在創新型疫苗的研發及商業化方面擁有逾20年經驗。更多資訊，請訪問 http://korbel.xyfyyzx.com/